在由KRAS基因突变驱动的胰腺癌中，一种抑制自噬的联合治疗显示出希望。扩大
干扰来源于KRAS的MAPK信号通路，增加胰腺癌细胞对自噬产生能量的依赖。
信用：经自然医学许可使用。2019年3月。doi:10.1038/s41591-019-0367-9
三项独立的研究表明一种间接阻止95%胰腺癌患者肿瘤生长的突变基因的方法。
改变的基因，KRAS，已被证明是癌症研究中最难以捉摸的靶点之一。
目前还没有批准的药物直接靶向突变的KRAS蛋白（由改变的KRAS基因制成）。有些药物通过阻断与KRAS相互作用的蛋白质间接靶向KRAS，但在临床研究中对胰腺癌无效，研究人员发现，阻断KRAS相互作用蛋白活性的药物迫使癌细胞依赖一种称为自噬的能量产生方式。他们随后发现，两种药物的联合作用，一种是间接靶向KRAS，另一种是阻断自噬，可以使小鼠胰腺癌肿瘤缩小。
“如果你用一种药物击中癌细胞，它们就有适应能力，”其中一项研究的负责人Channing Der博士说。，北卡罗来纳州林伯格综合癌症中心。“为了减少癌细胞逃逸的机会，[我们]一次用两种药物打击它们。”
这一发现已经导致了两项针对胰腺癌患者的此类联合治疗的临床试验：一项已经在招募参与者，另一项预计将在不久的将来启动。
因为新泽西州罗格斯癌症研究所的Eileen White博士说，KRAS基因在近30%的癌症中突变，包括某些类型的结直肠癌和肺癌，这种方法可能适用于很多人，她说：
间接阻断KRAS的药物对某些类型的癌症是有效的，但在大多数情况下，这种疾病最终会复发。
“如果你能添加一种廉价的药物，这种药物是可以耐受的。”，提到研究中使用的自噬抑制剂，“让这些患者中的一部分有长期的反应，这将是一个重大的成就。”
为什么KRAS如此难打尽管几十年前研究人员将KRAS确定为癌症的一个重要治疗靶点，但它一直被认为是一种“不可抵抗”的蛋白质。这是因为蛋白质缺乏小分子药物能够结合并损害其功能的明显位置。
这一观点正在改变，然而，科学家们，包括那些由NCI资助的RAS计划的成员，已经在他们瞄准突变RAS蛋白质的目标上取得了进展。
另一种方法一直在寻找与KRAS相互作用的蛋白质。突变体KRAS产生连续的生长信号，在一种被称为信号通路的连锁反应中，从一种蛋白质传递到另一种蛋白质。
有六条以上的信号通路来自KRAS；如果其中一条受损，其他的可以捡起或绕过它，一项研究的首席研究员Ji Luo解释说，NCI癌症研究中心的博士，犹他大学亨茨曼癌症研究所的Martin McMahon博士指出：
这可能就是为什么阻断一个KRAS信号通路的药物可以减缓癌细胞的生长，但通常不会杀死癌细胞的原因，世界卫生组织领导了第三项研究。
研究人员转而采用一种组合方法，这种方法可以同时触及KRAS信号通路和其他相关通路中的多个薄弱环节。
这些研究是“帮助确定这一概念重要性的一个巨大的推动，”怀特博士说，
识别罗博士和他的团队设计了一种新的策略，在KRAS突变癌
中的薄弱环节，以确定最有效的结合方式，将几个蛋白质同时作为靶点利用实验室合成的抑制特定蛋白质（称为小干扰RNA）产生的RNA分子组合，研究小组在六条KRAS信号途径和自噬途径（如自噬途径）中阻断了蛋白质，这些途径有助于细胞在突变KRAS引起的应激中生存。总而言之，他们研究了近400种不同的蛋白质组合在正常人细胞和人KRAS突变胰腺癌和结直肠癌细胞中的作用。
研究人员最终发现了在不损害健康细胞的情况下杀死癌细胞的最佳组合：靶向一种自噬蛋白和两种蛋白质RAS信号通路被称为MAPK通路。
他们随后表明，消除自噬通路使KRAS突变癌细胞对曲美替尼（一种阻断MAPK通路中蛋白质的药物）的治疗更加敏感。
研究，2月1日发表在《美国国家科学院院刊》上，这是罗博士的实验室和NCI的RAS计划长期合作的一部分。
胰腺癌细胞需要自噬能量
博士和他的同事通过不同的方法得出了类似的结论。在3月4日发表在《自然医学》杂志上的研究中，研究人员询问突变的KRAS是否是胰腺肿瘤中常见的高自噬水平的罪魁祸首。
他们惊奇地发现，在KRAS突变的胰腺癌细胞中，阻断KRAS或MAPK通路可以加速自噬，同时减缓其他能量产生途径。
研究小组推测，这种能量产生的中断可能导致胰腺癌细胞更严重地依赖自噬，因此更容易受到靶向药物的影响。
他们转向自噬一种叫做羟氯喹的抑制剂和一种阻断MAPK途径中蛋白质的药物。在移植了KRAS突变型人胰腺肿瘤的小鼠中，两种药物联合治疗比单独使用两种药物更能减缓肿瘤生长和延长生存期。
和联合治疗具有协同作用，这意味着这两种药物的联合作用要比简单地加上每种药物本身的作用更大，其他癌症类型的
证据和第一位患者
McMahon博士和他的团队添加了更多的证据来支持这一方法，并进一步支持这一假设。他们的发现也发表在3月4日的《自然医学》杂志上。
这些研究人员发现，羟基氯喹和曲马汀的联合应用几乎完全消除了小鼠中KRAS突变的胰腺肿瘤。
这两种药物的联合应用也缩小了黑色素瘤和结直肠癌小鼠模型中的肿瘤另一个RAS基因或MAPK途径中的蛋白质基因突变。
在小鼠中治疗的唯一明显副作用是皮疹和脱发，当羟氯喹剂量降低时，这两种副作用都会减轻。
在进行这些实验室实验时，研究者Conan Kinsey，M.D。，洪博培癌症研究所的博士，也在照顾一个有迹象表明他的转移性胰腺癌复发的病人。在接受手术和几项化疗后，患者已经没有治疗选择。
羟基氯喹和曲美替尼分别被食品和药物管理局批准用于治疗疟疾和黑色素瘤。
符合伦理准则，金赛医生对患者进行了富有同情心的使用，并用曲美替尼和羟氯喹进行了非标治疗，患者接受了
治疗，2个月内，患者胰腺癌标志物CA 19-9的血药浓度下降了95%。4个月后，他体内的癌症数量减少了50%。
“这对胰腺癌来说是一个相当显著的反应，”麦克马洪博士说，
病人经历了疲劳和皮疹治疗。尽管研究人员密切监视他与药物相关的其他副作用，但没有观察到任何副作用。
尽管病人最终死于疾病并发症，“他在用尽所有治疗方法的情况下获得了6到7个月的高质量生活，”麦克马洪博士说，
移动当三个团队都对这种新颖的方法表示兴奋时，他们以适度的乐观态度
向前推进，同时也警告说，要知道它可能产生什么样的影响还有很长的路要走，罗博士指出，他的团队测试的KRAS突变癌细胞系中，只有部分对MAPK和自噬途径的联合抑制敏感，这表明并非所有的肿瘤都会有相同的反应。
，但根据他们目前的发现，麦克马洪博士说，他希望羟基氯喹和曲美替尼的联合治疗对一些胰腺癌患者是一种有效的治疗方法。
他的团队计划分析临床试验参与者的肿瘤，试图找出可能表明哪些人更可能对治疗。他说，这样的分析可能揭示出改进方法的潜在途径
