研究人员已经确定了可能在T细胞衰竭中起中心作用的蛋白质。这一发现可能会为促进癌症免疫治疗提供策略。
是一种耗尽的T细胞，细胞核中含有毒素（蓝色），
的功劳：约翰·惠里博士，宾夕法尼亚州医学院的
癌症免疫疗法依赖于使T细胞成为免疫系统中感染和患病细胞攻击和杀死肿瘤细胞的主要杀手。但免疫治疗有一个重要的障碍：T细胞的杀伤能力会减弱，一种通常被称为衰竭的现象。来自世界各地的
研究小组现在已经鉴定出几种蛋白质，它们似乎在把T细胞从强大的破坏者转变成伤害癌细胞的能力有限的衰竭旁观者中起着中心作用。
最近的一系列研究包括6月17日发表在《自然》杂志上，5月31日发表在PNAS杂志上的一篇文章主要关注一种蛋白质，特别是一种叫做TOX的转录因子。然而，研究人员强调，毒物并不是独狼。它与其他几种转录因子协同工作，这些转录因子的主要功能是帮助打开和关闭基因，以协调T细胞中的衰竭“程序”。
和
的大部分研究工作都是在实验室研究和小鼠模型中完成的，宾夕法尼亚大学免疫学研究所所长约翰·惠里博士说，因此需要更多的研究来更好地了解毒素和其他蛋白质对癌症患者T细胞衰竭的影响程度，他还说，如果进一步的研究证实了毒素和其他转录因子在控制T细胞衰竭中的作用，就可以为提高癌症免疫治疗的有效性开辟潜在的策略，“我们的工作是重新引导免疫反应，”他说。了解控制T细胞耗竭的事件“可以让我们更好地掌握如何做到这一点。”
是一个需要研究的领域
T细胞并非只有一种味道。即使是在细胞毒性T细胞亚群内，也有不同功能的T细胞群，其主要任务是杀死有问题的细胞。例如，
效应T细胞会立即寻找并摧毁特定的威胁，如病毒感染细胞或肿瘤细胞。一些效应T细胞最终发展或分化为记忆T细胞，如果同样的威胁再次出现，记忆T细胞可以永久地留在体内，以便迅速被组织起来。
，但当免疫系统被迫长期处于活动状态时，例如，随着病毒的持续感染或癌症的进展，效应T细胞可能会失去动力。
耗尽的T细胞的一个特征是在其表面上出现更多的检查点蛋白，如PD-1和CTLA-4，这可能导致这些T细胞停止生长。免疫检查点抑制剂阻断这些检查点蛋白，这样做，可以加快对肿瘤的免疫反应。
，但研究表明，阻断耗尽的T细胞中检查点蛋白的活性并不能达到这一目的。这一点很重要，因为所谓的热肿瘤，那些富含免疫细胞的肿瘤，因此应该是免疫治疗的理想候选者，“通常都是疲惫不堪的T细胞，”Wherry博士解释道，
，所以如果研究者们能成功地使像检查点抑制剂这样的免疫治疗方法他说，疲乏的T细胞对更多的患者有效，是“我们需要更好理解的一个重要的T细胞群体。”
新怀疑
为了进一步了解T细胞疲乏的发展，四项研究都分析了在细胞毒T细胞中发现的基因和蛋白质的差异，使用复制病毒感染和肿瘤发展的实验。
所有的实验组都发现TOX基因表达的最大差异之一，TOX基因在衰竭的T细胞中一直高水平表达，但在效应和记忆T细胞中却一直低水平表达。
在由纪念斯隆·凯特林癌症中心的安德烈亚·斯基辛格博士领导的研究小组“自然研究”显示，在新病毒感染的实验室模型中，毒素水平仍然很低。但一旦感染变得更为慢性，毒素水平就会飙升并保持高水平。另一项自然研究中的
，由德国慕尼黑技术大学和田纳西州圣朱德儿童研究医院的研究人员领导的一个研究小组显示，毒素似乎是形成衰竭T细胞的必要条件。
，但很少有蛋白质能单独起作用。在PNAS研究中，由加州拉荷拉免疫研究所的Anjana Rao博士领导的一个研究小组显示，TOX和相关蛋白TOX2以及其他一些转录因子之间存在着强烈的相互依赖关系，包括一个称为NR4A的家族，在之前的一项研究中，Rao博士的小组发现NR4A转录因子在衰竭的T细胞中处于高水平。事实上，她强调，在她所在的团队参与的所有关于衰竭T细胞的研究中，TOX、TOX2和NR4A转录因子都“一遍又一遍”地被很好地表达出来。
是什么导致了衰竭那么毒素和其他转录因子是如何导致衰竭的呢？
证据从几个研究点到表观遗传学机制，即改变染色质结构，基因物质在细胞核中的分子包装。这些变化改变了染色质对转录因子和转录机制其他组成部分的可及性。染色质的某些区域是开放的还是封闭的会影响细胞中最终产生的蛋白质，从而影响细胞的行为。例如，宾夕法尼亚大学领导的研究中的
，研究人员表明，毒素与参与染色质开闭的几种特殊酶相互作用。
从将这些发现转化为潜在治疗方法的角度来看，毒素以这种方式影响染色质的事实很重要，Susan McCarthy博士说。，NCI癌症生物学部门的
疗法影响了这些转录因子的行为，她说：“你如何看待可能将（T细胞）翻转到另一种状态，
”改善了免疫疗法？”事实上，有几项研究测试了如果它们消除了T细胞中的毒素会发生什么。
当Schietinger博士和她的同事将缺乏毒素基因的T细胞引入肿瘤小鼠时，他们发现，它们非但没有成为癌细胞的强力杀手，他们写道：
的发现支持了T细胞衰竭不是免疫系统缺陷，而是生物自卫机制的观点。Schietinger博士在新闻发布会上说，疲劳是“有原因的”，是为了防止T细胞过度刺激和死亡。事实上，她说，研究结果支持这样一个观点，即T细胞衰竭“不仅仅是一个阶段或不幸的后果”。相反，衰竭的T细胞是T细胞的“一个独立的谱系”，仍然可以发挥作用。
Rao博士的研究小组同时采取了另一种方法，将汽车T细胞工程化，使其同时缺乏这两种细胞毒素和毒素2。他们使用的CAR T细胞与食品和药物管理局已经批准的治疗白血病和淋巴瘤的两种疗法相似。
当他们使用工程化的CAR T细胞治疗小鼠黑色素瘤肿瘤时，治疗效果远远高于标准的CAR T细胞或那些只缺乏TOX或TOX2的细胞。Rao博士说：
，但排除TOX和TOX2可能不是达到同样目的的唯一方法。在她的小组早期的研究中，在同一个黑色素瘤小鼠模型中，缺乏NR4A的CAR T细胞也比未改变的CAR T细胞有效得多。
这有力地证明了如何[消除]一个不同的转录事实“或者可以做几乎完全相同的事情，”她说，“从实际的角度来看，开发能够操纵体内已经耗尽的T细胞转录机制的药物可能特别具有挑战性，”麦卡锡博士说。因此，像汽车T细胞疗法这样的方法，你可以在实验室里对效应T细胞进行基因工程，她继续说，可能是将这些发现转化为新疗法的最佳选择
