奥希替尼（AZD9291）

全部名称：奥希替尼，泰瑞沙，奥斯替尼，欧思美，塔格瑞斯，osimertinib，AZD9291，Tagrix，Osicent

适应症：治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)

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奥希替尼（AZD9291）说明书
通用名称：奥希替尼
商品名称：泰瑞沙
全部名称：奥希替尼,泰瑞沙,欧思美,奥斯替尼,塔格瑞斯,AZD9291,Osimertinib,Tagrisso,Tagrix,Osicent

奥希替尼适应症
本品适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

AZD9291禁忌
对活性成分或任何辅料过敏。
本品不得与圣约翰草一起服用(见[药物相互作用])。

AZD9291贮藏
30℃以下保存。

奥希替尼是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂，与 EGFR 某些突变体(T790M、L858R 和外显子 19 缺失)不可逆性结合的浓度较野生型低约 9 倍。在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带 EGFR 突变(T790M/L858R、L858R、T790M/外显子 19 缺失和外显子 19 缺失)的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用，对野生型 EGFR 基因扩增的抗肿瘤活性较弱。口服奥希替尼后，在血浆中发现两种具有药理学活性的代谢产物(AZ7550 和 AZ5104，约占原形化合物的10%)，其抑制作用特征与奥希替尼相似。AZ7550 的效力与奥希替尼相似，而AZ5104 对EGFR 外显子 19 缺失和T790M 突变(约 8 倍)及野生型(约 15 倍)的活性较强。体外试验显示，在临床浓度下，奥希替尼还可抑制 HER2、HER3、HER4、ACK1 和BLK 的活性。

泰瑞沙（奥西替尼）应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用
在使用泰瑞沙（奥西替尼）治疗局部晚期或转移性 NSCLC 前，首先需要明确 EGFR（T790M）突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在 EGFR （T790M）突变方可使用泰瑞沙治疗。

一、剂量
（1）泰瑞沙的推荐剂量为每日 80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。
（2）如果漏服泰瑞沙 1 次，则应补服泰瑞沙，除非下次服药时间在 12 小时以内。泰瑞沙应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。

二、给药方法
（1）泰瑞沙为口服使用。泰瑞沙应整片和水送服，不应压碎、掰断或咀嚼。
（2）如果患者无法吞咽药物，则可将药片溶于 50mL 不含碳酸盐的水中。应将药片投入水中，无需压碎，直接搅拌至分散后迅速吞服。随后应再加入半杯水，以保证杯内无残留，随后迅速饮用。不应添加其它液体。
（3）需要经胃管喂饲时，可采用和上述相同的方式进行处理，只是最初溶解药物时用水 15mL，后续残余物冲洗时用水 15mL。这 30mL 液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲，同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残余液均应在将药片加入水中后 30 分钟内服用。

1、间质性肺病（ILD）/肺炎：见于3.3%患者。在被诊断有ILD/肺炎患者应永久终止TAGRISSO使用。

2、QTc间期延长：在有QTc延长病史或倾向患者，监测其心电图和电解质，或正在服用已知延长QTc间期药物患者。考虑停药或减低剂量，或永久地终止TAGRISSO。

3、心肌病变：见于1.4%患者。治疗前，应评估左室射血功能（LVEF），后每3个月评估一次。

4、胚胎胎儿毒性：TAGRISSO可能致胎儿危害。忠告女性该药对胎儿的潜在风险，在TAGRISSO治疗期间和最后剂量后6周，应采取有效避孕措施。忠告男性TAGRISSO末次剂量后采取有效避孕至少4个月。

在两项全球单臂临床试验中(AURA 扩展研究II期部分和AURA 2研究)获得了411名既往接受过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用本品的安全性数据，这些患者服用的奥希替尼剂量为每日80mg。411例患者中，333例暴露于本品治疗至少6个月；97例患者暴露至少9个月；但是无患者暴露达12个月。

泰瑞沙治疗组患者中最常见(>20%)不良事件为腹泻(42%)、皮疹(41%)、皮肤干燥(31%)和指(趾)甲毒性(25%)。

导致剂量减少或中断治疗的最常见不良事件为心电图QT间期延长(2.2%)和中性粒细胞减少(1.9%)。2%或 2%以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。本品治疗组4例患者(1%)出现致死性间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。1例以上患者报告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎(4例患者)和心脑血管意外/脑出血(2例患者)。本品治疗组5.6%患者因不良事件而中止治疗。导致中止治疗的最常见不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗死。

药代动力学相互作用

强效CYP3A4诱导剂可导致本品的暴露量下降。本品可能增加BCRP底物的暴露量。

可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质
体外研究证实，本品主要通过CYP3A4和CYP3A5进行I期代谢。在临床药代动力学研究中，与200mg每日两次伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)合并给药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响(曲线下面积(AUC)增加24%，Cmax下降了20%)。因此，CYP3A4抑制剂不太可能对本品的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对本品有催化作用的酶类。

可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质
在临床药代动力学研究中，合并服用利福平(600mg每日1次，共21天)会使本品的稳态AUC下降78%。同样，代谢产物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分别下降了82%和78%。建议应避免同时使用本品和CYP3A4的强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)。CYP3A4的中度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼)也可降低本品的暴露量，因此应该慎用，如有可能也应避免使用。当奥希替尼与CYP3A的强诱导剂合并用药难以避免时，需要增加奥希替尼的剂量至每日160mg。停止服用CYP3A4的强诱导剂后三周，奥希替尼的剂量可恢复至每日80mg。本品禁止与圣约翰草合并使用 (见[禁忌])。

抑酸药物对奥希替尼的影响
在临床药代动力学研究中，合并给予奥美拉唑并不会对本品的暴露量产生临床相关性影响。本品可与改变胃内pH值的药物合并使用，无需任何限制。
服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质
根据体外研究的结果，本品是BCRP转运蛋白的一种竞争性抑制剂。
在临床PK研究中，本品与瑞舒伐他汀(一种敏感的BCRP底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了35%和72%。服用本品时，如果患者合并服用了依赖BCRP进行分布且治疗指数较窄的药物，则应对其进行严密监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化。
(见[药代动力学])。

在临床PK研究中，本品与辛伐他汀(一种敏感的CYP3A4底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了9%和23%。该变化很小，因此不太可能具有临床意义。本品不太可能与CYP3A4的底物发生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，我们未对受孕烷X受体(PXR)调控的其它酶的相互作用进行过研究。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

在全球范围进行了两项单臂、开放的临床研究，入组患有EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌且既往全身治疗(包括一种EGFR-TKI)出现进展的患者，分别为AURAex(II期扩展队列(n=201))和AURA2(n=210)。治疗前，所有患者都要求为经中心实验室EGFR突变检测为EGFR T790M突变阳性的NSCLC(研究中采用罗氏cobas?确定肿瘤组织的T790M突变状态)。所有患者接受本品80mg每日一次的剂量。这两项研究的主要疗效终点为基于盲态独立中心审核(BICR)根据RECISTv1.1评价的客观缓解率(ORR)。次要疗效终点包括：缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。

总体研究人群(AURAex和AURA2)的基线特征有：中位年龄63岁；13%的患者年龄≥75岁；女性(68%)；白人(36%)；亚洲人(60%)。所有患者均接受了至少一种既往治疗。31%的患者(N=129)既往接受过1种治疗(仅EGFR-TKI治疗)，69%的患者(N=282)接受过2种或2种以上既往治疗。72%的患者从不吸烟，99%患者的世界卫生组织(WHO)体力状况评分为0或1分， 39%的患者具有脑转移(稳定至少4周，且无需使用皮质类固醇激素治疗)。大多数患者(83%)在基线时已经出现了内脏转移。AURAex研究和AURA2研究的中位随访时间分别为6.9和6.7个月。

AURA研究(I期)是一项开放、单臂剂量递增和扩展的I期研究，其中多个剂量扩展组包括271名患有局部晚期或转移性NSCLC的经治患者。在63名经中心实验室检测EGFR T790M阳性的经治患者的扩展队列中研究了本品80mg每日一次的疗效和安全性。既往治疗包括EGFR-TKI和化疗。该T790M阳性的研究人群(n=63)的人口学特征有：中位年龄60岁；女性(62%)；白人(35%)；亚洲人(59%)；世界卫生组织(WHO)体力状况评分0或1的患者(100%)；不吸烟者(67%)。既往治疗线数范围从1线到9线。中位随访时间为8.2个月。表5总结了AURA研究及研究的汇总分析(AURAex和AURA2)的疗效。